Città di Castello deve gran parte del suo splendore alla famiglia Vitelli, che nel Rinascimento ne fece una piccola capitale delle arti. Il Palazzo Vitelli alla Cannoniera, con la sua facciata decorata a graffito da Cristoforo Gherardi su disegno del Vasari, è uno dei gioielli della città. Al suo interno, la Pinacoteca Comunale custodisce capolavori assoluti, tra cui opere di Raffaello e Luca Signorelli, offrendo un viaggio indimenticabile nella bellezza del sedicesimo secolo.

Non si può dire di conoscere Città di Castello senza aver incontrato l'opera di Alberto Burri, uno dei più grandi maestri dell'arte del Novecento, qui nato. La città ospita la Fondazione Palazzo Albizzini Collezione Burri, divisa in due sedi spettacolari: l'omonimo palazzo rinascimentale e gli Ex Seccatoi del Tabacco. Questi ultimi, con i loro immensi volumi dipinti di nero che ospitano i grandi cicli pittorici, offrono un'esperienza immersiva e spirituale che lascia senza fiato ogni amante dell'arte moderna.

Il cuore della città è un labirinto di bellezza che si snoda intorno a Piazza Matteotti. Qui svetta la Torre Civica, simbolo del potere comunale, mentre il Duomo (Cattedrale di San Florido) stupisce con la sua facciata incompiuta e il suo campanile cilindrico di chiara influenza ravennate. Passeggiando, è d'obbligo una visita al Museo del Duomo per ammirare il celebre "Tesoro di Canoscio". La città è inoltre famosa per l'artigianato della Tipografia Grifani, che dal 1799 tramanda l'arte della stampa a caratteri mobili.